Title: "Etude de l'architecture génétique des variations naturelles du vieillissement cardiaque chez Drosophila melanogaster"

Wednesday, December 18, 2024 at 2pm Auditorium - Hexagone - 163 Av. de Luminy, 13009 Marseille   Composition du jury:  Krzysztof JAGLA – Président du jury - Directeur de Recherche et Directeur de laboratoire au iGReD (Clermont-Ferrand) Véronique MONNIER – Rapportrice - Professeur d'Université, Université Paris Cité, BFA (Paris) Ariane RAMAEKERS – Rapportrice - Maîtresse de conférences, Sorbonne Université, Institut Curie (Paris) Laurent PERRIN - Directeur de thèse

Résumé: 

L’identification de facteurs génétiques qui influencent la sénescence cardiaque dans une population naturelle est centrale pour notre compréhension du vieillissement cardiaque et l’étiologie des maladies cardiovasculaires dans la population humaine. Cependant, déchiffrer les mécanismes génétiques responsables des traits complexes chez l’humain est pratiquement inatteignable, dû à l’impossibilité de contrôler l’environnement génétique et les interactions gène-environnement. Le vieillissement cardiaque chez la drosophile a des similarités frappantes avec l’humain, mettant en évidence la conservation du vieillissement cardiaque entre les organismes avec un cœur. A l’aide de la collection de lignées consanguines Drosophila Genetic Reference Panel (DGRP), ce manuscrit analyse la sénescence cardiaque dans une population naturelle de drosophiles. Cela a permis l’identification d’un nombre sans précédent de variants et gènes significativement associés à la variation naturelle sur vieillissement cardiaque. En particulier, le facteur de transcription Pdp1 possède plusieurs variants significativement associés au vieillissement de plusieurs traits cardiaques. Une méthode in vivo permettant de mesurer la fonction cardiaque a été utilisée afin de déterminer le rôle de Pdp1 sur le vieillissement cardiaque, et a permis de démontrer que Pdp1 joue un rôle cellule-autonome sur la sénescence cardiaque qui pourrait passer par la régulation de l’homéostasie mitochondriale. Globalement, ce travail apporte un regard sur les mécanismes génétiques impliqués sur la variation naturelle du vieillissement cardiaque.

Mots clés : Cœur, Sénescence, Contrôle génétique, Réseau d’interaction

Abstract:

The identification of genetic factors influencing cardiac senescence in natural populations is central to our understanding of cardiac aging and to identify the etiology of associated cardiac disorders in human populations. However, deciphering the genetic underpinning of complex traits in human is almost impossible, due to the infeasibility to control genetic background and gene-environment interactions. Drosophila has striking similarities in cardiac aging with humans, highlighting the conserved nature of cardiac aging for organisms with a heart. Leveraging on a large collection of inbred lines from the Drosophila Genetic Reference Panel (DGRP), this manuscript provides an accurate analysis of cardiac senescence in a natural population of flies. This permitted the discovery of an unprecedented number of variants and associated genes significantly associated to the natural variation of cardiac aging. Specifically, several variants in the transcription factor Pdp1 were found associated with natural variation of the aging of multiple cardiac functional traits. Using an in vivo method to measure cardiac function, we demonstrated that Pdp1 cell autonomously plays a central role in cardiac senescence and might do so by regulating mitochondrial homeostasis. Overall, this work provides a unique resource regarding the genetics of cardiac aging in a natural population. 

Keywords : Heart, Senescence, Genetic control, Interactor network