COMPREHENSIVE MAPPING OF HUMAN GENETIC VARIATION AT EPROMOTERS
"Cartographie des variations génétiques humaines dans les Epromoters"
Friday, June 21th at 9:00 am
Auditorium - Hexagone 172 Av. de Luminy, 13009 Marseille
Composition of jury
Denis PUTHIER, President of jury - Aix-Marseille University, Marseille, France
Mikhail SPIVAKOV, Reporter - Imperial College, London, UK
Anaïs FLORE BARDET, Reporter - University of Strasbourg, Illkirch, France
Salvatore SPICUGLIA, Supervisor - TAGC-Inserm, Marseille, France
Abstract
There is growing evidence that a wide range of human diseases and physiological traits are influenced by genetic variation of cis-regulatory elements. Previous studies have shown that a subset of promoter elements, termed Epromoters, are able to regulate
both proximal and distal genes in cis. This opens a paradigm in the study of regulatory variants, as single nucleotide polymorphisms (SNPs) within Epromoters might influence the expression of several (distal) genes at the same time, which could facilitate the identification of target genes. The main goal of my PhD was to build a comprehensive resource of human Epromoters using newly generated and publicly available high-throughput reporter assays. We show that Epromoters displayed intrinsic and epigenetic features that distinguish them from typical promoters. By integrating Genome-Wide Association Studies (GWAS), expression Quantitative Trait Loci (eQTLs) and 3D chromatin interactions, we found that regulatory variants at Epromoters are concurrently associated with more diseases and physiological traits, compared with typical promoters. To dissect the regulatory impact of Epromoter variants, we evaluated their impact on regulatory activity by analyzing allelic-specific high-throughput reporter assays and provided functional characterized examples of pleiotropic Epromoters. In summary, this work provided a comprehensive resource of regulatory variants supporting a pleiotropic role of Epromoters.
Keywords: enhancer, promoter, genetic variant, GWAS, human disease, pleiotropy
Résumé
Il existe de plus en plus de preuves qu'un large éventail de maladies humaines et de traits physiologiques sont influencés par la variation génétique des éléments cis-régulateurs. Des études antérieures ont montré qu'un sous-ensemble d'éléments promoteurs, appelés Epromoters, sont capables de réguler les gènes proximaux et distaux en cis. Cela ouvre un paradigme dans l'étude des variantes régulatrices, car les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) au sein des Epromoters pourraient influencer l'expression de plusieurs gènes (distaux) en même temps, ce qui pourrait faciliter l'identification des gènes cibles. L'objectif principal de mon doctorat était de créer une ressource complète des Epromoteurs humains à l'aide de tests rapporteurs à haut débit nouvellement générés et accessibles au public. Nous montrons que les Epromoters présentaient des caractéristiques intrinsèques et épigénétiques qui les distinguent des promoteurs typiques. En intégrant les études d'association pangénomique (GWAS), les loci de traits quantitatifs d'expression (eQTL) et les interactions 3D de la chromatine, nous avons constaté que les variantes régulatrices des Epromoters sont simultanément associées à davantage de maladies et de traits physiologiques, par rapport aux promoteurs typiques. Pour disséquer l'impact réglementaire des variantes d'Epromoter, nous avons évalué leur impact sur l'activité régulatrice en analysant des tests de rapporteurs à haut débit spécifiques alléliques et avons fourni des exemples fonctionnels caractérisés d'Epromoters pléiotropes. En résumé, ce travail a fourni une ressource complète de variantes de régulation soutenant un rôle pléiotrope des Epromoters.
Mots clés: enhancer, promoteur, variante génétique, GWAS, maladie humaine, pléiotropie