Title : Un modèle diffusif de la signalisation intracellulaire
La marche aléatoire avec retour à l’origine comme modèle de la signalisation et sa paramétrisation à l’aide de la programmation linéaire

Résumé :

Nous présentons ici une tentative de décryptage de la complexité de la signalisation intracellulaire médiée par la phosphorylation. Nous proposons de modéliser la propagation intracellulaire de la perturbation provenant d’un élément de signalisation, d’un récepteur de surface ou d’une kinase optogénétique, comme une marche aléatoire avec retour à l’origine (RWR) dans un réseau d’interactions protéine-protéine (PPI) construit à partir de preuves expérimentales d’interactions directes entre protéines ainsi
que de relations kinase-substrat. Les marches aléatoires avecretour à l’origine apparaissent naturellement lors de la description de processus diffusifs, et la propagation d’un signal à l’intérieur d’une cellule peut sans doute être décrite comme telle.
Nous montrons que le RWR peut être formulé comme un programme linéaire, ce qui signifie que nous pouvons apprendre les poids des arêtes d’un RWR (profils de probabilité d’interaction des protéines du réseau) pour qu’ils correspondent au mieux aux
observations sur les nœuds du réseau (intensités de phosphorylation). Les poids des arêtes sont souvent fixés a priori, le plus souvent avec une hypothèse d’équiprobabilité, nous avons montré que nous pouvons les choisir efficacement pour qu’ils correspondent le mieux possible aux données. Sur la base de nos résultats théoriques, nous avons développé la méthode OBRWR (Optimally Biased Random Walk with Restart), une approche qui utilise à la fois un ensemble de données phospho-protéomiques et, comme indiqué précédemment, un réseau PPI hétérogène pour calculer les probabilités d’interaction optimales afin de propager le signal de la protéine perturbée vers les protéines différentiellement phosphorylées.
Nous montrons tout d’abord dans un contexte optogénétique que notre méthode récupère les éléments de signalisation intermédiaires attendus et spécifiques à la condition, qui n’ont pas été phosphorylés de manière différentielle. Ses prédictions
sont en accord avec la biologie connue sous-jacente, et nous validons expérimentalement certaines de ces prédictions. Nous comparons ensuite notre méthode à un outil qui prédate, PHONEMeS, en utilisant l’ensemble de données HPN-DREAM.
Nous montrons que les deux méthodes se comportent qualitativement de manière comparable, bien que nous soyons conscients des limitesde notre test.
Enfin, nous discutons des arguments concernant la validité de notre approche et ses limites.

Abstract:

We are interested in deciphering the complexity of intra-cellular signaling mediated by phosphorylation. We propose to model the intra-cellular propagation of the perturbation originating from a signaling element, a cell-surface receptor or an optogenetic
kinase, as a Random Walk with Restart (RWR) in a Protein-Protein Interaction (PPI) network built from both experimental evidence of direct interactions between proteins as well as kinase-substrate relationships. Random Walks with Restart arise naturally when describing diffusive processes, and the propagation of a signal inside a cell can arguably be described as such.
We have shown that RWR can be formulated as a Linear Program, meaning that we can learn the edge weights of a RWR (interaction probability profiles of the proteins of the network) to best match observations on the network’s nodes (phosphorylation intensities). Edge weights are often set as a prior, most often with an equiprobability assumption, we have shown that we can efficiently choose them to best fit data. Based on our theoretical result, we have developed the Optimally Biased Random Walk with Restart (OBRWR) method, an approach which uses both a phospho-proteomics dataset and, as previously stated, a heterogeneous PPI network to compute the optimal interaction probabilities to propagate the signal from the perturbed protein to the differentially phosphorylated proteins.
We first show in an optogenetic context that our method retrieves expected, and condition specific, intermediary signaling elements which were not differentially phosphorylated. 

Its predictions agree with the underlying known biology, and we experimentally validate some of these predictions. We then compare our method with a pre-dating tool, PHONEMeS, using the HPN-DREAM dataset. We show that the two methods qualitatively behave comparably, although we are aware of the limits of our benchmark.
Finally, we discuss arguments concerning the validity of our approach and its limitations.