Titre: Approche de transcriptomique sur cellule unique pour identifier les dérégulations immunitaires à l’origine du devenir de l’infection palustre

Jury: Catherine LAVAZEC, Mickaël MENAGER, Denis PUTHIER (Président) et Sandrine MARQUET

Résumé en français:

Le paludisme est encore aujourd’hui la maladie parasitaire responsable du plus grand nombre de décès à l’échelle mondiale. Parmi les individus infectés par Plasmodium falciparum, certains développent des symptômes, allant de formes simples à des formes graves pouvant entraîner la mort, tandis que d’autres éliminent naturellement le parasite ou développent des infections asymptomatiques chroniques persistantes. Les individus présentant une infection asymptomatique chronique constituent ainsi un réservoir important du parasite, bien que la réponse immunitaire associée à ce phénotype demeure encore insuffisamment caractérisée. Le travail réalisé dans le cadre de cette thèse a donc consisté à caractériser la réponse immunitaire d’individus présentant une infection asymptomatique chronique, en comparaison avec celle d’enfants symptomatiques, grâce au séquençage de l’ARN à l’échelle de la cellule unique. Cette approche a permis d’appréhender la contribution relative des différentes populations cellulaires au développement de ces phénotypes cliniques. Cette étude m’a également amenée à identifier et caractériser, à l’aide de l’outil SciGeneX, les interactions physiques entre différentes populations cellulaires capturées par cette approche. L’analyse de ces interactions au travers de l’identification de modules de gènes co-exprimés a permis de formuler des hypothèses concernant les mécanismes susceptibles d’expliquer le déficit d’interactions cellulaires impliquant des monocytes, chez les individus symptomatiques et notamment l’implication potentielle de l’inflammation. Enfin, une étude préliminaire a été initiée afin de caractériser les différences de réponse immunitaire entre individus symptomatiques et asymptomatiques à un stade précoce de l’infection qui est asymptomatique quel que soit le devenir des individus. Les premiers résultats suggèrent un rôle potentiel des mitochondries dans le développement des différents phénotypes cliniques et soulèvent l’hypothèse que des signatures mitochondriales pourraient contribuer à prédire l’évolution clinique de l’infection par P. falciparum, ouvrant ainsi la voie à de futures investigations.

Résumé en anglais:

Malaria remains the parasitic disease responsible for the highest number of deaths worldwide. Among individuals infected with Plasmodium falciparum, some develop clinical symptoms ranging from uncomplicated to severe forms that can be fatal, whereas others naturally clear the parasite or develop persistent asymptomatic chronic infections. Individuals with asymptomatic chronic infections therefore constitute an important parasite reservoir, although the immune response associated with this phenotype remains insufficiently characterized. The work carried out as part of this PhD thesis aimed to characterize the immune response of individuals with asymptomatic chronic infections compared with that of symptomatic children, using single-cell RNA sequencing. This approach enabled the relative contribution of different cell populations to the development of these clinical phenotypes. This study also led to the identification and characterization of physical interactions between different cell populations captured by this approach, using the SciGeneX tool. Analysis of these interactions through identification of co-expressed gene modules allowed us to formulate hypotheses regarding the mechanisms that may account for the reduced cellular interactions involving monocytes observed in symptomatic individuals, and more specifically, the potential role of inflammation. Finally, a preliminary study was initiated to characterize differences in immune responses between symptomatic and asymptomatic individuals at an early stage of infection, when all individuals are asymptomatic regardless of their subsequent clinical outcome. The preliminary results suggest a potential role for mitochondria in the development of distinct clinical phenotypes and raise the hypothesis that mitochondrial signatures may contribute to predicting the clinical outcome of P. falciparum infection, thereby opening the way for further investigations.