Identification et caractérisations fonctionnelles de variants génétiques rares associés aux cardiopathies.
auteurs
mots-clés
- Chagas disease
- Cardiomyopathies
- Dilated cardiomyopathies
- Mitochondria
- Genetic variants
- OXPHOS
- Pathogenic processes
- Maladie de Chagas
- Cardiomyopathies
- Cardiomyopathies dilatées
- Mitochondrie
- Variants génétiques
- OXPHOS
- Processus pathogéniques
type de document
THESErésumé
La maladie de Chagas est une maladie parasitaire causée par Trypanosoma cruzi. Elle affecte environ 8 millions de personnes, et se divise en deux phases : aigüe et chronique. La phase aigüe est généralement asymptomatique et la phase chronique, évolue dans 30% des cas, en cardiomyopathies chagasiques chroniques (CCC). Ce sont des cardiomyopathies dilatées, caractérisées par une infiltration de lymphocytes Th1 dans le cœur induisant une forte réaction inflammatoire médiée par la production de Tumor Necrosis Factors alpha (TNF-α) et d’Interféron gamma (IFN-γ). Des dysfonctionnements mitochondriaux sont également observés dans le tissu cardiaque de patients atteints de CCC. L’association de ces deux observations nous a conduits à étudier l'impact du TNF-α et de l’IFN-γ sur les fonctions mitochondriales en stimulant des cardiomyocytes humains avec ces deux cytokines. Cette analyse a démontré une altération significative dans la production d'énergie et une augmentation du stress oxydatif et nitrosatif, suggérant un effet direct du TNF-α et de l’IFN-γ sur les mitochondries cardiaques. Le développement des CCC n'est observé que dans 30% des cas, mais ce pourcentage semble plus important dans certaines familles, suggérant une contribution génétique dans cette pathologie. Nous avons donc séquencé l'ADN de 6 familles Brésiliennes multi-cas et avons mis en évidence 7 mutations hétérozygotes impliquées dans l’inflammation et le fonctionnement mitochondrial. En nous concentrant sur 3 variants localisés dans les gènes d'intérêt DHODH, UMPS et RPUSD3, nous avons observé une altération amplifiée des fonctions mitochondriales dans des cardiomyocytes mutés stimulés par du TNF-α et de l’IFN-γ. Pour conclure, ces différents résultats illustrent l'impact des cytokines pro-inflammatoires sur la fonction mitochondriale qui, potentiellement couplés à des variants spécifiques, pourraient expliquer partiellement le développement des CCC.
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