Étude de la signalisation immunitaire et inflammatoire dans un modèle murin de cardiopathie septique et dans un modèle cellulaire de cardiotoxicité à l'immunothérapie anticancéreuse

auteurs

• Tran Thi Thom

mots-clés

• Immune System
• Inflammation
• Transcriptomics
• Septic Cardiopathy
• Cardiotoxicity of Immunotherapies
• Interferon-γ
• Système Immunitaire
• Inflammation
• Transcriptomique
• Cardiopathie Septique
• Cardiotoxicité des Immunothérapies
• Interferon-γ

type de document

résumé

Les maladies cardiovasculaires restent une des principales causes de mortalité dans le monde malgré des progrès constants dans le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les mécanismes physiopathologiques associés à l'insuffisance cardiaque demeurent mal compris, particulièrement l'impact du système immunitaire (SI) et de l'inflammation dans l'apparition ou l'aggravation des dysfonctions myocardiques. Le rôle du SI et de l'inflammation est complexe, avec des régulations communes et/ou spécifiques selon la pathologie cardiaque concernée. L'objectif de mes travaux de thèse était d'étudier les régulations des voies de signalisation liées au SI et à l'inflammation et d'évaluer leur impact dans deux cardiomyopathies, la cardiopathie septique et la cardiotoxicité immuno-induite. La première partie de mes travaux a été réalisée dans un modèle de rat septique par ligature et ponction caecale (CLP). Au cours du sepsis, la dysfonction cardiaque est associée à une réponse immunitaire systémique et inappropriée contre l’infection, ainsi qu'à une augmentation de l'activité nerveuse sympathique. Le blocage du récepteur β1-adrénergique (β1- AR) est une nouvelle approche thérapeutique prometteuse dans le traitement de la dysfonction myocardique lors du sepsis. Mon objectif était d'étudier, au cours du sepsis, l'influence des hormones sexuelles femelles, sur la régulation par la voie β1-adrénergique de la dysfonction cardiaque. Nos travaux ont montré que le landiolol, β1-bloquant sélectif, améliore la dysfonction myocardique chez les mâles septiques en régulant négativement les voies de la réponse inflammatoire et de l’apoptose, en régulant positivement la voie β1-adrénergique, et en augmentant l'expression des gènes de l’influx calcique. En revanche, le landiolol a induit des effets délétères chez les femelles en inhibant la voie β1-adrénergique et en diminuant l’expression des gènes de l'efflux calcique. La protection de la dysfonction myocardique chez les femelles lors du sepsis est probablement liée aux hormones sexuelles femelles, qui interagissent avec les β-AR en régulant la voie adrénergique et l’inflammation, en particulier la voie JAK/STAT. La seconde partie de mes travaux portait sur les cardiotoxicités induites par l’immunothérapie anti-cancéreuse. Il n’existait pas de modèle cellulaire performant permettant d’étudier les mécanismes liés à cette cardiotoxicité et mon travail de thèse a consisté à développer un modèle de cellules pluripotentes humaines induites (hiPSC) dérivées des cellules des patients porteurs de mélanome et traité par immunothérapie anti-PD-1/anti-CTLA-4. J’ai4 comparé les résultats obtenus dans deux groupes différents de cellules, celles provenant de patients ayant présenté une myocardite (Myoc), et celles de patients n'ayant pas présenté de myocardite (nonMyoc) suite à l'immunothérapie. J'ai étudié la réponse à l'IFN-γ des hiPSC différenciées en cardiomyocytes (hiPSC-CM) et en cellules endothéliales (hiPSC-CE) afin de comprendre le rôle joué par chacune de ces cellules cardiaques lors de l'infiltration de tissu cardiaque par les cellules immunitaires. L'IFN-γ induisait une réponse mettant en jeu la voie JAK/STAT et l'inflammasome, en particulier celui de type NLRP3, plus prononcée dans les hiPSC-CE que dans les hiPSC-CM. Les cellules provenant des patients Myoc semblaient montrer plus de perturbations que celles des patients nonMyoc. Ces résultats, bien qu'encore très préliminaires, indiqueraient que notre modèle d'hiPSC a conservé des mécanismes observés par ailleurs dans le myocarde des patients. Ils montreraient également des processus spécifiques des cellules différenciées soit en cardiomyocytes, soit en cellules endothéliales lors de la réponse à l'IFN-γ. En conclusion, le système immunitaire joue un rôle important mais complexe dans le développement et la régulation des dysfonctions cardiaques de nombreuses pathologies cardiovasculaires et nos travaux ont contribué à une meilleure connaissance du rôle du SI et de l'inflammation dans deux de ces pathologies. Identifier les voies de signalisation, mieux comprendre leur rôle, et rechercher des cibles à visée thérapeutique est un long chemin encore à parcourir mais qui s'avère être une voie stratégique majeure, à prendre en considération à l'avenir dans le traitement des cardiomyopathies.

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