UNCOVERING DRUG-ADAPTIVE EPIGENETIC RESPONSE IN ACUTE MYELOID LEUKEMIA
Monday, April 8th at 3:00 pm
Auditorium - Hexagone 172 Av. de Luminy, 13009 Marseille
Jury :
Regis COSTELLO – Président du jury
Guillaume BOSSIS - Rapporteur
Julia LORENZO RIVERA - Rapportrice
Meritxell ALBEICH-JORDA - Examinatrice
Salvatore SPICUGLIA – Directeur de thèse
Mileidys PEREZ-ALEA – co-directrice de thèse
Abstract:
Acute Myeloid Leukemia (AML) is a type of blood cancer characterized by an uncontrolled
clonal proliferation of undifferentiated myeloid precursor cells in the bone marrow. For medically fitted patients, intensive chemotherapy remains the standard-of-care treatment.
Yet, this option is associated with drug resistance and high-risk failure (i.e., 25% non-
response and 50% relapse).
Mounting evidence indicates that the elevated expression of aldehyde dehydrogenase 1
(ALDH1) is related to increased drug resistance in AML and the deregulation of key biological properties of leukemic cells such as stemness, proliferation and spread to other tissues.
ALDH1 participates in such activities mainly through the process of detoxification of
aldehydes and ALDH1-mediated production of retinoic acid, a metabolite that can modulate
the expression of hundreds of genes.
My thesis aims to identify drug-responsive regulatory elements participating in ALDH-
mediated drug resistance mechanisms in AML, with particular emphasis on the
antineoplastic agent Daunorubicin - a topoisomerase II poison.
We expect to associate enhancers with target genes that are directly responsible for drug
resistance to daunorubicin in AML and provide a target-based route for rational
combinations and/or drug discovery strategy to improve patient-specific therapeutic
responses.
Résumé :
La Leucémie Myéloïde Aiguë (LMA) est un type de cancer du sang caractérisé par une
prolifération clonale incontrôlée de cellules précurseurs myéloïdes indifférenciées dans la
moelle osseuse. Pour les patients médicalement aptes, la chimiothérapie intensive reste le
traitement de référence. Cependant, cette option est associée à une résistance
médicamenteuse et à un échec à haut risque (c'est-à-dire 25 % de non-réponse et 50 % de
rechute).
Des preuves croissantes indiquent que l'expression élevée de l'aldéhyde déshydrogénase 1
(ALDH1) est associée à une résistance accrue aux médicaments dans la LMA et à la
dérégulation de propriétés biologiques clés des cellules leucémiques telles que la capacité
de se renouveler (stemness), la prolifération et la dissémination vers d'autres tissus.
L'ALDH1 participe principalement à ces activités par le processus de détoxification des aldéhydes et la production médiée par l'ALDH1 d'acide rétinoïque, un métabolite capable de moduler l'expression de centaines de gènes.
Ma thèse vise à identifier les éléments régulateurs réactifs aux médicaments participant aux mécanismes de résistance médicamenteuse médiés par ALDH1 dans la LMA, en mettant particulièrement l'accent sur la daunorubicine, un agent antinéoplasique - qui agit comme un poison de la topoisomérase II.
Nous nous attendons à associer les enhancers aux gènes cibles qui sont directement
responsables de la résistance à la daunorubicine dans la LMA et à fournir une voie basée sur la cible pour des combinaisons rationnelles et/ou une stratégie de découverte de médicaments afin d'améliorer les réponses thérapeutiques spécifiques aux patients.
